Đột biến gen là gì? Các công bố khoa học về Đột biến gen

Bài báo này nghiên cứu mối quan hệ giữa hai ước lượng biến đổi di truyền ở cấp độ DNA, cụ thể là số lượng vị trí phân ly và số lượng khác biệt nucleotide trung bình được ước lượng từ so sánh cặp. Kết quả cho thấy mối tương quan giữa hai ước lượng này lớn khi kích thước mẫu nhỏ và giảm dần khi kích thước mẫu tăng lên. Dựa trên mối quan hệ thu được, một phương pháp thống kê để kiểm tra giả thuyết đột biến trung tính được phát triển. Phương pháp này chỉ cần dữ liệu về đa hình DNA, cụ thể là sự biến đổi di truyền trong quần thể ở cấp độ DNA. Một phương pháp mô phỏng máy tính đơn giản, được sử dụng để thu được phân phối của một thống kê mới được phát triển, cũng sẽ được trình bày. Áp dụng phương pháp thống kê này cho năm vùng trình tự DNA ở Drosophila melanogaster, kết quả cho thấy sự chèn/xóa lớn (lớn hơn 100 bp) là có hại. Điều này cho thấy rằng chọn lọc tự nhiên chống lại sự chèn/xóa lớn là rất yếu, do đó một lượng lớn biến đổi vẫn được duy trì trong một quần thể.

Một loạt vector chuyển nấm men và chủng đã được tạo ra nhằm cho phép thao tác DNA hiệu quả hơn trong Saccharomyces cerevisiae. Các vector thay thế đã được xây dựng và sử dụng để tạo ra các chủng nấm men chứa các đột biến không chuyển đổi his3, trp1, leu2 và ura3. Một bộ vector YCp và YIp (dòng pRS) sau đó được thực hiện dựa trên nền của plasmid đa mục đích pBLUESCRIPT. Các vector pRS này có cấu trúc đồng nhất và chỉ khác nhau ở gen chọn lọc của nấm men được sử dụng (HIS3, TRP1, LEU2 và URA3). Chúng sở hữu tất cả các đặc điểm của pBLUESCRIPT và một số đặc tính cụ thể của nấm men. Sử dụng vector pRS, người ta có thể thực hiện hầu hết các thao tác DNA tiêu chuẩn trong cùng một plasmid đã được đưa vào nấm men.

Trong một nghiên cứu theo dõi dài hạn có tính toán, trên một nhóm sinh ra đại diện, chúng tôi đã kiểm tra lý do tại sao những trải nghiệm căng thẳng lại dẫn đến trầm cảm ở một số người nhưng không ở những người khác. Một đột biến chức năng trong vùng khởi động của gen vận chuyển serotonin (5-HT T) đã được phát hiện là có tác động điều tiết ảnh hưởng của các sự kiện trong cuộc sống căng thẳng lên trầm cảm. Những cá nhân có một hoặc hai bản sao của alen ngắn của đột biến khởi động 5-HT T thể hiện nhiều triệu chứng trầm cảm hơn, trầm cảm có thể chẩn đoán, và mong muốn tự sát liên quan đến các sự kiện căng thẳng trong cuộc sống hơn là những cá nhân đồng hợp tử cho alen dài. Do đó, nghiên cứu dịch tễ học này cung cấp bằng chứng về sự tương tác giữa gen và môi trường, trong đó phản ứng của cá nhân đối với các tổn thương môi trường được điều tiết bởi cấu trúc di truyền của họ.

Bệnh Parkinson (PD) là một rối loạn thần kinh thoái hóa phổ biến với tỷ lệ mắc cả đời khoảng 2 phần trăm. Một mẫu gia tăng phát tích trong gia đình đã được ghi nhận đối với rối loạn và gần đây đã có báo cáo rằng một gen gây nhạy cảm với PD trong một gia đình lớn ở Ý được định vị trên cánh dài của nhiễm sắc thể số 4 của người. Một đột biến đã được xác định trong gen α-synuclein, mã hóa cho một protein tiền synapse được cho là có liên quan đến tính dẻo thần kinh, trong gia đình Ý và ba gia đình không có quan hệ quen biết có nguồn gốc Hy Lạp với di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường đối với kiểu hình PD. Phát hiện này về một thay đổi phân tử cụ thể liên quan đến PD sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc hiểu chi tiết cơ chế bệnh sinh của rối loạn này.

Mục đích chính của bài báo này là trình bày một số kiểm định thống kê mới về tính trung lập của các đột biến chống lại một lớp mô hình thay thế, trong đó các đa hình DNA có xu hướng thể hiện sự dư thừa của các alen hiếm hoặc các đột biến trẻ. Mục đích khác là nghiên cứu sức mạnh của các kiểm định hiện có và các kiểm định mới phát triển, cũng như xem xét chi tiết mô hình đa hình dưới ảnh hưởng của sự tăng trưởng dân số, hiện tượng hitchhiking di truyền và lựa chọn nền. Kết quả cho thấy rằng các mô hình đa hình trong một mẫu DNA dưới sự tăng trưởng dân số logistic và hiện tượng hitchhiking di truyền rất giống nhau và một trong các kiểm định mới phát triển, FS, mạnh hơn nhiều so với các kiểm định hiện có trong việc bác bỏ giả thuyết về tính trung lập của các đột biến. Lựa chọn nền tạo ra các mô hình đa hình hoàn toàn khác với sự tăng trưởng dân số logistic hoặc hiện tượng hitchhiking di truyền, mặc dù tất cả chúng đều cho thấy sự dư thừa của các alen hiếm hoặc các đột biến trẻ. Chúng tôi chỉ ra rằng các kiểm định của Fu và Li là một trong những kiểm định mạnh nhất chống lại lựa chọn nền. Các hệ quả của những kết quả này sẽ được thảo luận.

Chúng tôi đã tìm cách tạo ra một danh mục đầy đủ các gen của nấm men có mức độ phiên mã thay đổi theo chu kỳ trong chu kỳ tế bào. Để đạt được mục tiêu này, chúng tôi sử dụng microarray DNA và các mẫu từ các nền nuôi cấy nấm men được đồng bộ hóa bằng ba phương pháp độc lập: dừng bằng yếu tố α, phương pháp tách lọc, và dừng đồng bộ một đột biến nhạy với nhiệt độ cdc15. Sử dụng các thuật toán chu kỳ và tương quan, chúng tôi đã xác định 800 gen đáp ứng tiêu chí tối thiểu khách quan về điều hòa chu kỳ tế bào. Trong các thí nghiệm riêng biệt, được thiết kế để kiểm tra tác dụng của việc kích thích cyclin G1 Cln3p hoặc cyclin loại B Clb2p, chúng tôi phát hiện ra rằng mức mRNA của hơn một nửa số gen này phản ứng với một hoặc cả hai loại cyclin này. Hơn nữa, chúng tôi đã phân tích tập hợp gen điều hòa chu kỳ tế bào của mình để tìm các phần tử khởi động đã biết và mới và cho thấy rằng nhiều phần tử được biết đến (hoặc biến thể của chúng) chứa thông tin dự đoán về điều hòa chu kỳ tế bào. Mô tả đầy đủ và tập dữ liệu hoàn chỉnh có sẵn tại http://cellcycle-www.stanford.edu

Đột biến soma trong miền tyrosine kinase (TK) của gen thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR) được cho là liên quan đến độ nhạy của ung thư phổi với gefitinib (Iressa), một chất ức chế kinase. Các đột biến xóa trùng khung xảy ra ở exon 19, trong khi các đột biến điểm xảy ra thường xuyên ở codon 858 (exon 21). Qua việc giải trình tự miền TK của EGFR, chúng tôi phát hiện rằng 7 trên 10 khối u nhạy với gefitinib có các thay đổi tương tự; không có đột biến nào được tìm thấy trong tám khối u kháng gefitinib ( P = 0.004). Năm trên bảy khối u nhạy với erlotinib (Tarceva), một chất ức chế kinase liên quan mà mục tiêu liên quan lâm sàng chưa được ghi nhận, có các đột biến soma tương tự, đối lập với không có trong 10 khối u kháng erlotinib ( P = 0.003). Do hầu hết các khối u có đột biến đều là adenocarcinoma từ bệnh nhân hút ít hơn 100 điếu thuốc trong suốt cuộc đời (“người không hút thuốc”), chúng tôi tiến hành sàng lọc các exon 2-28 của EGFR trong 15 trường hợp adenocarcinoma cắt khỏi những người không hút thuốc chưa được điều trị. Bảy khối u có đột biến miền TK, trái ngược với 4 trên 81 trường hợp ung thư phổi không tế bào nhỏ được cắt khỏi những người hút thuốc trước đây hoặc hiện nay chưa được điều trị ( P = 0.0001). Phân tích protein bằng phương pháp điện di miễn dịch từ các tế bào chuyển nhiễm tạm thời với các cấu trúc khác nhau của EGFR cho thấy rằng, so với protein gốc, một đột biến xóa exon 19 gây ra mức phosphotyrosine giảm, trong khi sự phosphoryl hóa ở tyrosine 1092 của một đột biến điểm exon 21 bị ức chế ở nồng độ thuốc thấp hơn 10 lần. Tóm lại, các dữ liệu này cho thấy rằng adenocarcinoma từ "người không hút thuốc" là một tập hợp con riêng biệt của ung thư phổi, thường chứa các đột biến trong miền TK của EGFR liên quan đến độ nhạy với gefitinib và erlotinib.

Một gen ứng cử viên cho vị trí bệnh Alzheimer (AD) trên nhiễm sắc thể 1 đã được xác định ( STM2 ). Chuỗi axit amin dự đoán cho STM2 có tính tương đồng với chuỗi của gen AD trên nhiễm sắc thể 14 mới được clon (S182). Một đột biến điểm trong STM2 , dẫn đến việc thay thế isoleucine bằng asparagine (N141I), đã được xác định ở những người bị ảnh hưởng từ các dòng họ người Đức Volga mắc AD. Đột biến N141I này xảy ra tại một vị trí axit amin bảo tồn trong gen S182 của người và trong homolog S182 của chuột. Sự hiện diện của các đột biến sai nghĩa trong các chủ thể AD ở hai gen rất giống nhau mạnh mẽ hỗ trợ giả thuyết rằng các đột biến ở cả hai gen này đều có tính bệnh lý.

Mặc dù đã có hơn một thế kỷ nghiên cứu, bệnh lao vẫn là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong do nhiễm trùng trên toàn cầu. Trước tình trạng gia tăng tỷ lệ kháng thuốc, việc xác định các gen cần thiết cho sự phát triển của vi sinh vật này sẽ cung cấp các mục tiêu mới cho việc thiết kế các tác nhân kháng mycobacterium. Ở đây, chúng tôi mô tả việc sử dụng phương pháp lai ghép vị trí transposon (TraSH) để xác định một cách toàn diện các gen cần thiết cho tác nhân gây bệnh, Mycobacterium tuberculosis, nhằm đạt được sự phát triển tối ưu. Các gen này bao gồm những gen có thể được phân loại thành các con đường thiết yếu cũng như nhiều gen chưa được xác định chức năng. Các gen quan trọng cho sự phát triển của M. tuberculosis chủ yếu được bảo tồn trong bộ gen suy thoái của trực khuẩn phong, Mycobacterium leprae, cho thấy rằng các chức năng không thiết yếu đã bị mất chọn lọc kể từ khi vi khuẩn này phân nhánh ra khỏi những loài mycobacteria khác. Ngược lại, một tỷ lệ đáng ngạc nhiên của các gen này không có các đồng hình đã xác định trong các vi khuẩn khác, cho thấy rằng bộ gen tối thiểu cần thiết cho sự sống sót biến đổi rất lớn giữa các sinh vật có lịch sử tiến hóa khác nhau.